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化学学院张俊龙课题组与合作者利用“协同”策略构筑金属药物治疗脑卒中

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  脑卒中,又称“中风”,是一种高发病率、死亡率和致残率的急性脑血管疾病,成为当今危害生命健康的主要疾病之一。研究表明,缺血性脑卒中会产生大量活性氧物种(Reactive Oxygen Species, ROS),引起神经元氧化应激受损,产生炎性反应、细胞凋亡和组织损伤。长期以来,清除ROS被视作治疗缺血性脑卒中的关键,但往往伴随着有害的副反应(如Fenton反应产生高活性的羟基自由基·OH),带来对脑组织的二次伤害。因此,发展脑卒中分子药物不仅需要高效地清除ROS能力,更要避免产生有害物质的副反应。

  北京大学化学与分子工程学院张俊龙课题组与高松院士课题组、北京大学第一医院康磊课题组和美国德州大学奥斯汀分校的Jonathan Sessler课题组合作,发挥各自在金属仿酶、分子磁学、动物模型及药学等多个领域的优势,首次报道利用“协同”策略构筑金属仿酶小分子治疗缺血性脑卒中,相关成果在《美国化学会志》(Yingying NingYan HuoHaozong XueYujing DuYuhang YaoAdam C. SedgwickHengyu LinCuicui LiShang-Da JiangBing-Wu WangSong GaoLei Kang*Jonathan L. Sessler* and Jun-Long Zhang*J. Am. Chem. Soc.,2020,142, 10219–10227.)发表,研究论文的标题为“Tri-Manganese(III) Salen-Based Cryptands: A Metal Cooperative Antioxidant Strategy that Overcomes Ischemic Stroke DamageIn Vivo”。

 

研究策略

 

  在长期模拟天然多核金属酶结构的基础上(Adv. Synth. Catal., 2012,354, 1529;Dalton Trans., 2013, 42, 5390; Chin. Chem. Lett., 2015, 26, 937; Inorganics.,2018, 6, 20),张俊龙课题组积极探寻金属仿酶小分子的生物医学应用。他们发现,在具有C3-对称性的分立式三核锰化合物中,过氧化氢(H2O2)体外分解速率相对于单核化合物大大提高(6~7倍),同时产生羟基自由基的副反应(Fenton反应)几乎被完全抑制。他们与高松课题组合作,进行了中间体(自由基和顺磁物种)的捕捉和表征,提出金属-金属的协同作用加快过氧化氢分解(均裂)的机理。如上图所示,中间体Mn=O的空间结构可能协助过氧化氢的质子吸收(protonabsorb),形成无害的氧气分子。

 

催化过氧化氢分解的相关产物、中间体的表征

 

推测的协同机理

 

  为了进一步验证协同作用在金属药物设计中的应用,他们与康磊课题组和Jonathan Sessler课题组合作,模拟临床动脉阻塞引起的脑缺血。在大鼠脑缺血再灌注模型(MACAO)中,锰单核和三核化合物实现对脑组织的抗氧化保护,给药后行为障碍(追尾现象)明显改善,脑组织受损体积显著减小。研究团队通过神经行为学评分、FDG脑显像、病理切片染色(TTC、HE、TUNEL、IHC)等手段评价了化合物的治疗效果,299msc.com:表明三核化合物给药后的治疗效果相对单核化合物显著增加。另外,由于锰化合物也被广泛研究作为造影剂应用于核磁共振成像,这为“影像介导治疗”提供了可能。免疫组化结果显示,三核锰化合物治疗后缺血皮质中caspase-3 和Bax的水平显著降低,表现出神经保护作用。

 

a)大鼠MACAO模型的手术示意图;b)颅内注射三核化合物后不同时间点的脑磁共振成像图;c)手术对照组与三核化合物治疗组的FDG脑显像结果;d)健康对照组、手术对照组、DMSO组、三核或单核化合物治疗组的TTC染色结果,其中白色区域为缺血受损区域;e)手术对照组、DMSO组、三核或单核化合物治疗组的脑组织受损体积

 

  该研究为金属仿酶化学(Biomimetic Inorganic Chemistry)提供了研究新范式,发掘了金属仿酶小分子在疾病的治疗和诊断中的潜在用途,也为金属药物的设计提供了新思路。宁莹莹博士为该论文的第一作者。张俊龙、康磊和Jonathan Sessler为共同通讯作者。合作者还包括高松、王炳武和蒋尚达等老师。近期,ChemistryViews.org网站以“玛雅官网注册 ”为题推介该工作。该研究得到了国家自然科学基金委员会、科技部以及北京分子科学国家研究中心的经费支持。

 

  来源:化学与分子工程学院

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